Las enfermedades neuromusculares afectan a entre 8 y 16 millones de personas en todo el mundo, lo que corresponde al 0,1 al 0,2% de la población mundial. Este pequeño porcentaje, unido a la heterogeneidad de los síntomas que presentan los pacientes, hace que establecer un diagnóstico sea muy complejo. Esta es la odisea diagnóstica a la que se enfrentan muchas familias afectadas por enfermedades raras que comienzan en la infancia, lo que a menudo se traduce en años de espera para el diagnóstico.
Dado que el 80% de las enfermedades raras tienen un origen genético, los científicos se centran en identificar los genes responsables .
Esto es exactamente lo que ha hecho un equipo de investigadores del Instituto de Investigación Sant Joan de Déu (IRSJD) y el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG). A través de un innovador enfoque de análisis genético, han contribuido al diagnóstico de 23 niños con enfermedades neuromusculares , poniendo fin a una odisea diagnóstica que, en algunos casos, duró más de 8 años.Los resultados, publicados en la revista científica European Journal of Human Genetics , forman parte de un estudio en el que han participado un total de 58 pacientes pediátricos del Hospital Sant Joan de Déu . Todos ellos padecen diversos tipos de enfermedades neuromusculares, presentan debilidad muscular o pérdida de masa muscular y ninguno había sido diagnosticado genéticamente previamente a pesar de haberse sometido a la secuenciación del exoma, una técnica genómica que estudia la parte del ADN que codifica para las proteínas, donde suelen encontrarse las mutaciones asociadas a estas enfermedades. El reanálisis de los datos de pacientes no diagnosticados, una práctica cada vez más extendida en el ámbito de las enfermedades raras, es crucial debido al avance constante del conocimiento científico y al descubrimiento de nuevos genes asociados a enfermedades raras. Esta aproximación permite encontrar un diagnóstico molecular en aproximadamente el 15% de los casos, mientras que este nuevo análisis genético ha aumentado esta tasa de éxito hasta el 40%.
Según la Dra. Leslie Matalonga, autora del estudio y Clinical Genomics Manager del CNAG: “La metodología que hemos aplicado en este estudio (secuenciación del genoma completo e integración de otras técnicas ómicas) es clave para encontrar el diagnóstico de pacientes que no lo tienen. Sin embargo, esta implementación es costosa para los sistemas sanitarios y, en la mayoría de los casos, se lleva a cabo en el contexto de proyectos de investigación. En el CNAG, además, estamos trabajando en el desarrollo de herramientas y metodologías para automatizar al máximo estos procesos y facilitar su futura integración en las rutinas hospitalarias, reduciendo así los tiempos de diagnóstico”.Para las familias afectadas, contar con
un diagnóstico confirmado es un paso fundamental para recibir posibles tratamientos que podrían mejorar su calidad de vida y, en algunos casos, incluso detener la progresión de la enfermedad. También les proporciona información sobre la posibilidad de transmisión de la enfermedad a generaciones futuras.Martí, un niño de 10 años de Terrassa, es uno de los pacientes que ha recibido un diagnóstico gracias a este estudio. En concreto, se le ha diagnosticado una enfermedad ultrarrara llamada Déficit de Proteína GLDN, que solo afecta a 4 personas en todo el mundo. Según Pilar, madre de Martí, “en nuestro caso hemos conseguido ponerle nombre a la enfermedad, pero al ser una enfermedad ultrarrara, actualmente no hay tratamiento y tenemos que seguir confiando en la investigación y en el apoyo que nos dé el equipo sanitario de nuestro hijo”.
El nuevo enfoque del análisis genético aumenta los diagnósticos pediátricosEn los últimos 14 años, el
número de genes asociados al desarrollo de enfermedades neuromusculares se ha duplicado. Gracias a la secuenciación de nueva generación, se han identificado hasta la fecha casi 700 genes. A pesar de este avance, más de la mitad de las familias afectadas por una enfermedad neuromuscular aún desconocen el origen de su dolencia. El enfoque implementado por los equipos de investigación del IRSJD y del CNAG está diseñado específicamente para ayudar a este grupo de pacientes.
Este innovador análisis integra los beneficios de diferentes técnicas ómicas , permitiendo combinar una mayor cantidad de datos clínicos y genéticos, aumentando así las posibilidades de identificar nuevos diagnósticos en pacientes pediátricos.El nuevo enfoque de análisis parte de un profundo trabajo de fenotipado del paciente realizado por el equipo médico del Hospital Sant Joan de Déu. “Este trabajo integral incluye la recopilación estandarizada de síntomas y resultados de una amplia gama de pruebas como la resonancia magnética, datos neurofisiológicos o de laboratorio”, según explica el Dr. Daniel Natera, neurólogo pediátrico de la Unidad Neuromuscular del Hospital Sant Joan de Déu.
Tras esta evaluación detallada de los síntomas del paciente, se aplican dos técnicas ómicas complementarias para el análisis genético. En primer lugar,
la secuenciación del trío genómico , que consiste en obtener la secuencia completa del ADN (todos los genes) del paciente y de sus progenitores biológicos mediante Next Generation Sequencing (NGS), lo que permite identificar variantes genéticas y mutaciones. En segundo lugar, para casos concretos,
se secuencia el transcriptoma (el ARN; la expresión de los genes) a partir de una biopsia muscular del paciente, para identificar desviaciones en la composición de las propias moléculas de ARN (transcripciones) o en su expresión.En palabras de
la Dra. Anna Esteve, responsable del equipo de Genómica Funcional del CNAG y autora del estudio : “En el CNAG hemos secuenciado todo el transcriptoma de los pacientes mediante tecnologías de secuenciación de nueva generación para saber qué genes están activos en las muestras musculares. Esta técnica complementaria nos ha permitido detectar genes con expresión y splicing anormales, ayudándonos a identificar las mutaciones genéticas raras responsables del desarrollo de estas enfermedades neuromusculares”.
Una plataforma de análisis genético colaborativo, clave para la interpretación de resultadosTodos los resultados del análisis genético se procesaron utilizando RD-Connect GPAP (Genome-Phenome Analysis Platform) , una plataforma de análisis genético colaborativo, desarrollada y alojada en el CNAG como parte de diferentes proyectos europeos (RD-Connect, EJPRD y ELIXIR ) para el diagnóstico de enfermedades raras. Esta herramienta no solo compara la información obtenida de los pacientes sino que también incluye datos de más de 30.000 personas con enfermedades raras (pacientes y familiares). En esta fase, los investigadores del IRJD y del CNAG integran toda la información disponible para interpretarla. En este proceso intervienen datos fenoclínicos, genómicos y transcriptómicos, cada uno de los cuales desempeña un papel para facilitar la identificación de una causa molecular. Por ejemplo, las desviaciones en el ARN pueden apuntar a una vía o gen específico o, alternativamente, los datos transcriptómicos pueden apoyar el efecto previsto de una determinada variante genética identificada en el genoma. En el caso de encontrar variantes de significado incierto en genes candidatos, el Programa de Terapia Diagnóstica y Traslacional de Sant Joan de Déu ayuda a aumentar la tasa de diagnóstico mediante estudios de biología funcional, celular y molecular.Según Berta Estévez, investigadora del IRSJD: “Contar con un equipo multidisciplinar fue clave para conseguir una tasa diagnóstica tan alta, ya que pudimos combinar el conocimiento clínico con el conocimiento genético”. En su opinión, “conocer la parte clínica es como saber el nombre de la enfermedad, pero es valioso conocer la causa genética, porque eso nos da el apellido de la patología”.
El momento «eureka» se produjo 23 veces, una por cada vez que los investigadores encontraron la causa de la enfermedad de un niño, lo que permitió al equipo médico del Hospital Sant Joan de Déu establecer un diagnóstico genético y evaluar posibles tratamientos de forma personalizada. Este nuevo enfoque forma parte del proyecto Solve-RD, financiado por la Comisión Europea para avanzar en la investigación científica sobre enfermedades raras. El objetivo principal de este proyecto era diagnosticar casos no diagnosticados previamente, aquellos casos más complejos en los que aún se desconocía la causa de su enfermedad. Para lograr este ambicioso objetivo, el proyecto europeo fomentó la colaboración entre los principales hospitales de toda Europa, como Sant Joan de Déu y su Instituto de Investigación, e instituciones genómicas de vanguardia como el CNAG. El RD-Connect GPAP jugó un papel clave en Solve-RD, ya que se utilizó para recopilar y procesar todos los datos fenoclínicos y genómicos del proyecto. Los usuarios registrados en el sistema pueden analizar e interpretar conjuntos de datos integrados de genoma y fenoma a través de una interfaz fácil de usar, lo que permite la investigación colaborativa para el diagnóstico de enfermedades raras.